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腫瘤的內部，並不是一個均一的環境。腫瘤內異質性，包括腫瘤細胞基因組的突變、結構變化、染色質修飾的表觀遺傳差異，以及局部的腫瘤微環境的不同等；而腫瘤內異質性，往往是癌症治療 (包括標靶治療) 產生瓶頸的重要原因之一。

科學家知道，腫瘤內的癌細胞可以以不同代謝狀態存在著，但是，卻很難真正觀察到腫瘤內異質性和癌細胞代謝狀態的轉變。儘管 18F-FDG 正子造影 (18F-FDG PET)、電腦斷層掃描 (CT) 和核磁共振成像 (MRI) 是區分腫瘤代謝狀態的重要工具，但這些工具的分辨率仍不足以用來研究細胞層次上的異質性，因此，研究人員需要一種可以對單一細胞進行成像的細胞培養和體內模型。在期刊《Cell Reports》上，英國弗朗西斯·克里克研究所的科學家綜合了葡萄糖螢光共振能量轉移 (FRET) 成像、代謝組學、活性氧檢測和粒線體膜電位螢光成像等方法，在單細胞層次上描述了雌激素受體陽性 (ER+) 乳腺癌細胞糖解作用 (glycolysis) 的異質性；隨後，研究人員還利用流式細胞儀分離出高葡萄糖和低葡萄糖濃度的細胞進行培養，以進行更具體的分析。

研究人員發現，腫瘤組織中會夾雜著高葡萄糖和低葡萄糖細胞的不同區域，並發現這些細胞的代謝狀態會透過有絲分裂傳遞至子細胞 (但這些代謝狀態仍具有動態變化)，而相鄰的細胞的代謝狀態也可能完全不同；他們認為，代謝狀態的遺傳基礎或許是受控於表觀遺傳學的機制。在測試多種抑製劑後，研究人員發現，儘管 PI3K 抑製劑可以壓制許多癌細胞，但若可同時抑制某些含「溴結構域」(bromodomain) 的蛋白質時，抑制癌細胞的成效會更好。所謂的「溴結構域」是由 110 個胺基酸組成，可識別組蛋白 (histone) N 末端尾部的表觀遺傳乙醯化 (acetylation) 標記；當這類蛋白質活性過高時，癌細胞就可能對 PI3K 抑制劑有耐受性。截至目前已鑑定出至少 43 種具有溴結構域的蛋白質，其中許多都是組蛋白乙醯轉移酶 (histone acetyltransferases)。

研究人員還觀察到，處於不同狀態下的癌細胞具有不同的易感性/脆弱性。例如，高葡萄糖細胞獨自存在時，會特別依賴細胞外的丙酮酸 (pyruvate)，但當有低葡萄糖癌細胞或基質成纖維細胞存在時，這種對於細胞外丙酮酸的易感性就會降低。而將丙酮酸代謝掉的重要酵素之一 ─ 丙酮酸去氫酶 (pyruvate dehydrogenase) 的調節因子之一正是可影響 PI3K 訊號傳導的 AKT (即蛋白質激酶 B，PKB) ─ 這暗示著，除了 PI3K 抑制劑、溴結構域抑制劑之外，或許還有其他方法可以用來治療這些類型的癌症。

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資料來源：MedicalXpress、Biospace