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自 2012 年 CAR-T 細胞療法第一次奇蹟式地治癒了血液腫瘤患者後，該領域了許多人的希望。除了仍在努力克服的實體腫瘤治療應用之外，「自體免疫疾病」也逐漸成為科學家重視的 CAR-T 細胞治療應用方向。

學界的努力

2016 年，賓州大學的 Aimee Payne 與 CAR-T 發明者之一合作，創造了一種替代形式的工程 T 細胞，在小鼠中，可以只殺死導致尋常型天疱瘡 (pemphigus vulgaris) 的 B 細胞。後來他們成立了 Cabaletta 公司，開始針對皮膚病患者的一期臨床試驗。

另外，田納西大學的 Marko Radic 推測，工程 T 細胞可以殺死「會觸發狼瘡患者自體免疫攻擊的 B 細胞」，他認為，如此操作或可重置免疫系統。在接受到狼瘡研究聯盟 30 萬美元的資助後，該團隊在患有狼瘡的小鼠身上測試針對 CD-19 的 CAR-T 細胞治療，結果發現，CAR-T 細胞清除了小鼠的所有 B 細胞，使疾病得到控制。

其後，由 Georg Schett 領導的德國研究團隊，進一步對 5 名難治性 (免疫抑制治療無效) 的系統性紅斑狼瘡患者，給予其針對 CD19 的 CAR-T 細胞。當時所有 5 名患者都進入了緩解期！

業界的投入

製藥巨頭諾華 (Novartis)，2017 年引導由 Carl June 開發的原始 CAR-T 細胞療法，獲得了歷史性的批准。他們也將其新的候選藥物瞄準了狼瘡患者，並已開始了 I/II 期臨床試驗招募。但諾華也強調，未來還需要進行更多的測試以排除意外的長期結果 (例如，初步看似緩解，但卻又復發、甚至病情加劇)。

此外，Kyverna Therapeutics 公司籌集了 1.1 億美元用於開發 CAR-T 細胞治療自體免疫疾病，該公司正在贊助擴大德國 Georg Schett 的研究，以納入 20 名患有不同自體免疫疾病患者，包括肌炎與硬皮症等。該公司自己的 CD19 CAR-T 細胞療法也已被批准於今年開始進行臨床試驗。

CAR-T 細胞的類型

上方提及的 Cabaletta 最近與德國 Georg Schett 的團隊合作開發一種稱為「嵌合自體抗體受體 T 細胞」(chimeric autoantibody receptor T-cell, CAAR-T) 的 CD-19 CAR-T 細胞，可以有選擇性地只清除有問題的 B 細胞、保留健康的 B 細胞。科學家將之比喻為「鐳射手術」般，擁有比傳統 CAR-T 細胞更好的精準度。

Sangamo Therapeutics 則是選用一種特殊的 T 細胞亞型 ─ 調節性 T 細胞 (Tregs)，他們將之稱為「免疫系統的消防員或維和人員」。相比之下，傳統 CAR-T 細胞使用的是效應 T 細胞，它們是「寧願放火也要殺死入侵者 (或癌細胞)」，因此同時也帶來了發炎的風險。Sangamo 於 2022 年啟動一項臨床試驗，以瞭解其 CAR-Treg 候選藥物是否能夠防止腎臟移植受體排斥捐贈器官、同時維持受贈者免疫系統的其餘功能。他們期望該藥物可作為傳統免疫抑制劑的替代品，讓受贈者不致因免疫抑制而變得容易受感染。 (延伸閱讀: 《CAR-T》Sangamo 聚焦調節性 T 細胞( Tregs )開發下一代CAR-T 進軍自體免疫治療)

如果 CAR-tregs 被證明是成功的，開發者表示，他們可以將 CAR-T 的影響擴大到其他重大自體免疫疾病，如多發性硬化症、炎症性腸病、類風濕性關節炎和 1 型糖尿病等。

潛在的挑戰

儘管 CAR-T 的前景良好，單次治療的 CAR-T 細胞療法仍然需要數十萬美元，且製藥公司也未必能及時製造出足夠的細胞以供應患者使用。這些製造與價格問題必須在實現「改變治療模式」的崇高理想之前解決。

除此之外，自體免疫學專家最擔心的一個問題是，這些療法仍可能會遇到同樣的攻擊性免疫反應 ─ 細胞因子釋放綜合症 (CRS) 和免疫效應細胞相關的神經毒性綜合症 (ICANS)。

不過，腫瘤學家已經想出了減輕這些副作用的方法，如使用抗發炎藥物；另外，理論上，因為 CAR-T 細胞在自體免疫疾病患者體內殺死的細胞會比癌細胞少，因此 CRS 和 ICANS 的風險也將相對較低。而根據現有的試驗結果，也確實沒有劑量限制性毒性、沒有嚴重的副作用，在 16 名患者中，有 1 例出現 1 級 CRS。

賓州大學細胞治療中心主任 David Porter 表示，如果 CAR-T 細胞治療對於自體免疫疾病能起作用，那麼，可能受益的患者將會非常可觀。

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資料來源：Endpoints News、公司