《KRAS抑制劑》突破「不可成藥」魔咒的 KRAS卻面臨毒性問題，羅氏 (Roche)、諾華 (Novartis)、禮來 (Eli Lilly)、默沙東(Merck)皆投入研發新療法
2021 年和 2022 年安進Lumakras 和施貴寶Krazati 獲批
近三分之一的癌症是由 KRAS 基因突變引起的。若能找到合適的分子，那麼導致該蛋白質結構變化的一系列突變 (包括 G12C、G12D、G12V、G12A、G13C、Q61H 等)，都可以成為阻止侵襲性癌症的標的！
不過，這就是挑戰之所在。長期以來，KRAS 就是生物製藥中出名的「不可成藥」標的之一，其光滑、特殊的構型，使其缺乏一般「可與藥物結合」的「口袋」。直到 2013 年加州大學舊金山分校 Kevan Shokat 實驗室發表了一篇具有里程碑意義的論文、描述了 KRAS 一個新的隱藏「口袋」，以及利用該結構抑制 KRAS G12C 突變蛋白的小分子；而到了 2021 年和 2022 年才陸續有兩種新藥 ─ 安進 (Amgen) 的 Lumakras 和必治妥施貴寶 (Bristol Myers Squibb) 的 Krazati 獲得批准，證實了 KRAS 突變癌症還是可以進行標靶治療的。
施貴寶Lumakras 在肺癌中的療效被質疑
儘管 Lumakras 和 Krazati 針對的只是 KRAS 突變中的一個子集 ─ G12C (最常見的 KARAS 突變，影響約 3% 的結腸直腸癌患者和 13% 的非小細胞肺癌患者)、監管機構也對 Lumakras 在肺癌中的療效提出質疑，但這些藥物的批准還是推動了 KRAS 領域新研究的蓬勃發展。
羅氏 (Roche)、諾華 (Novartis)、禮來 (Eli Lilly)、默沙東(Merck)皆投入研發
繼安進和必治妥施貴寶之後，羅氏 (Roche)、諾華 (Novartis)、禮來 (Eli Lilly)、Merck 以及一些新創公司都在開發 KRAS G12C 抑制劑。Merck 四月初宣佈將把其候選藥物 MK-1084 加上 Keytruda，從 I 期研究直接進入一個大型、600 人參與的非小細胞肺癌 III 期試驗；羅氏則在去年公佈其候選藥物 divarasib 的早期數據，並謹慎地將其與已獲批的 G12C 藥物進行比較；其他幾家生技公司，包括 Frontier Medicines、BridgeBio、Quanta、GenFleet 和 Verastem，以及最近獲得 Medicxi 4000 萬美元投資的 D3 Bio，也在今年的美國癌症研究協會 (AACR) 年會上分享了其 KRAS 抑制劑的新資訊，其中一些抑制劑還針對了 KRAS 其他突變。
Krazati 治療結腸直腸癌的 I/II 期: 可縮小腫瘤30%
而已經獲批的 Krazati，也有令人鼓舞的消息。AACR 年會上，MD 安德森腫瘤學家 Scott Kopetz 指出，在 Krazati 治療結腸直腸癌的 I/II 期研究結果中，94 名接受「Krazati + cetuximab」聯合治療的患者中，有 32 人的腫瘤縮小了至少 30%。值得注意的是，研究中的患者均為晚期患者，不符合接受標準治療的條件，因此 Kopetz 認為，「Krazati + cetuximab」聯合療法有潛力成為「先前接受過治療的 KRAS G12C 突變結腸直腸癌患者的新治療標準」。
突變蛋白質「開」、「關」一樣重要....
