健康醫療

目前的小分子藥物和抗體藥物的設計，只針對約 0.05% 的人類基因組，但 RNA 療法 [包括反義寡核苷酸 (ASO)、小分子干擾 RNA (siRNA) 和 mRNA 療法] 可大大拓寬藥物標的的範圍 ─ 前提是，這些 RNA 療法要能安全準確地送達目的地。

十年前，人們發現將 GalNac (一種胺基糖分子) 與 siRNA 和 ASO 藥物連結可以有效地將藥物導向肝臟，成為 RNA 療法的一項重大突破。可惜的是，此類「可導向特定組織/器官」的分子或機制很少被發現。加州大學教授 Steven Dowdy 將「肝臟以外的遞送」面臨的挑戰分為兩部分：對於 ASO 和 siRNA，主要的挑戰是胞內體逃逸 (endosomal escape，即 RNA共軛物從胞內體離開、釋放至細胞質中)；對於 mRNA，最大的障礙則是專一性導向和免疫原性問題，而事實證明，要解決高度專一性的導向問題，是一個大難題。以下，是一些 RNA 療法開發商在不同領域的突破與進展，讓 RNA 療法有機會可以在肝臟以外的部位作用。

導向最大的器官 ─ 皮膚

專注於開發皮膚創傷、細胞衰竭與衰弱症療法的 Turn Bio 公司，正在開發可調控 RNA，以及將 RNA 運送到特定部位的載體。Turn Bio 表示，用於 mRNA「疫苗遞送」的載體在「治療遞送」方面不夠高效 ─ 對於疫苗，只需在體內產生極少量的反應就足以觸發免疫反應，但對於像皮膚這樣的大器官，則必須要能擊中、並轉染大量細胞，而且，有可能需要做不止一次的治療。

因此，Turn Bio 開發了一種專有的 LNP 系統，其中含有自己的可離子化脂質。不過，目前的組織遞送系統使用了 PEG 脂質來保持穩定、會產生很多免疫原性，因此 Turn Bio 採用一種穩定系統，並針對特定的組織環境進行了藥物釋出控制，現在，他們已可將遞送目標控制在皮膚組織內，而不會被肝臟和脾臟等器官吸收。公司計畫將在 2024 年底前提交新藥研究申請。

皮膚中存在的細胞類型和免疫反應特徵的普遍性需要一種針對整個皮膚組織系統的綜合方法。這種方法透過使用 Turn 的 ERA™ 技術成為可能，可以完全恢復皮膚完整性，這將有助於許多適應症。TRN-001是一種獨特的配方，用於治療影響全球數億人的頭髮和皮膚狀況，包括美學問題（如皺紋、皮膚紋理、脫髮、脫髮和疤痕）以及治療需求（包括發炎、虛弱、傷口和陽光傷害。皮膚科醫生傳統上使用化合物來治療這些問題，但根據損傷的程度，其效果可能極不一致。TRN-001 將是第一個修復這種損傷的治療方法，恢復毛囊生長毛髮的能力。臨床前結果顯示TRN-001可改善皮膚完整性、減少發炎和細胞老化並實現毛囊轉染。

導向中樞神經

Alnylam 公司的 Amvuttra (vutrisiran) 和 Ompattro (patisiran) 都是以肝臟為目標的 RNA 療法，現在 Alnylam 將目光轉向了中樞神經系統。

Alnylam 的首席技術長 Vasant Jadhav 表示，過去 20 年在「遞送」方面取得了一些進展，siRNA 已具有可以導向中樞神經系統的靶向配體。今年 10 月 Alnylam 宣佈，其阿茲海默症候選藥物 ALN-APP 在 I 期試驗中顯示出持續的藥效學活性，用藥 10 個月後仍有效，且該療法還能顯著減少與阿茲海默症和腦內類澱粉血管病有關的兩種類澱粉蛋白質片段。

導向肺臟

在向肺部輸送 RNA 方面也取得了臨床進展。SpliSense 公司利用其 ASO SPL84 針對囊狀纖維化 (Cystic fibrosis, CF) 的一種突變。SPL84 是一種無載體的短單鏈 RNA，透過吸入直接輸送到肺部，目的在恢復 CFTR 蛋白的功能。在最近完成的 I 期試驗中，32 名健康男性受試者對 SPL84 的安全性和耐受性表現良好；II 期試驗將在 18 名攜帶 3849+10 kb C->T 突變的囊狀纖維化患者中進行，預計 2024 年上半年開始。此外，與 Vertex / 莫德納 (Moderna) 為囊狀纖維化開發的 VX-522 中所使用的 LNP* 相比，SpliSense 的吸入式方法在肺部遷移方面更加有效率，主要是因為它的體積更小。

加州大學教授 Steven Dowdy 認為，如果我們以安全的方式解決了胞內體逃逸問題，這將開啟 RNA 療法的選擇性治療，癌症、COVID 和其他多種疾病，或許都有機會獲得更有效的治療。

* Vertex 公司對外交流主管 Ashley Mahoney 過去曾表示，該公司已成功鑒定出一種 LNP，能將 CFTR 的 mRNA 運送到標的細胞中，使 CFTR 功能提高至能產生臨床益處的程度。

資料來源：BioSpace、FierecePharma、公司