《阿茲海默症》阿茲海默症破壞腦結構與保護機制，超高解析度腦圖譜鎖定神經保護性蛋白質「ZNF460」，或可成為阻止腦退化關鍵
1. 首個高解析度前額葉圖譜，助解阿茲海默症謎團
2. 腦結構與保護機制受影響；「ZNF460」為關鍵保護性蛋白質
全球有超過 5500 萬人苦於失智症，其中阿茲海默症佔了 60%-70% 的病例。儘管其盛行率很高，人們對其病因卻知之甚少，現有的藥物也只能減緩、無法阻止疾病發展。
杜蘭大學 (Tulane University) 的研究人員，日前在《Nature Communications》中發表了他們創建的首個次細胞解析度的人類前額葉皮質 (PFC) 空間轉錄組圖集 (spatial transcriptome atlas)，為揭開這種退化性腦部疾病的發展，提供了一項關鍵訊息。
首個高解析度前額葉圖譜，助解阿茲海默症謎團
研究人員使用空間增強分辨率組學定序* (SpaTial Enhanced Resolution Omics-sequencing, Stereo-seq) 技術，分析了 6 名不同神經病理階段的阿茲海默症患者和 6 個同年齡對照組參與者的 PFC 的變化 — 這是最容易發現澱粉樣蛋白-β (amyloid-β) 積聚、發炎和氧化壓力等病理的區域，也是負責決策和情緒控制的區域。Stereo-seq 技術使他們能夠以「比舊工具解析度高 250 倍」的方式來「繪製」腦組織圖，精細度足以揭示單一細胞內的基因交互作用，以及這些交互作用如何隨著疾病發展而變化。
腦結構與保護機制受影響；「ZNF460」為關鍵保護性蛋白質這項研究中的主要發現有：
1. 成功辨識了人類 PFC 的六個新皮質層 (neocortex layers) 和白質 (white matter)。在阿茲海默症進程中，此層狀結構會備破壞，尤其是在重度阿茲海默症樣本中，觀察到 II-VI 層的比例顯著減少。
2. 在不同腦區和細胞類型中，基因表現模式有其獨特變化：在早期 (中度) 阿茲海默患者中，表現量下降的基因主要出現於白質，暗示著白質在阿茲海默症早期階段出現顯著的病理變化；而這些基因與突觸功能、髓鞘維持和神經傳導物質合成有關。在疾病後期，表現量增加的基因普遍分布於所有六個新皮質層和白質中，主要與粒線體功能有關。
3. 隨著疾病惡化，所有皮質層之間的互動數量減少，特別是與神經元訊號傳遞相關的麩胺酸 (glutamate) 和神經連接蛋白 (NRXN) 訊號通路。
4. 找出了處於高壓力狀態的神經元及其附近的膠質細胞中，表現量顯著上升的基因。同時，研究發現阿茲海默症樣本中促進清除澱粉樣蛋白-β 的壓力反應互動顯著減弱，也就是，失去了清除澱粉樣蛋白-β 和神經保護的能力。
5. 細胞間通訊分析顯示，對照組樣本中，靠近壓力神經元區域的細胞間互動增強，可能是一種保護機制。然而，在患者樣本中，此一通訊網絡受到損害。
6. 細胞類型特異性共表現分析 (cell-type-specific co-expression analysis) 突顯了三個與神經保護、蛋白質去磷酸化和澱粉樣蛋白-β 調節相關的神經模組 (neuronal modules；Ex1, Inh1, Inh2)，這三個模組的表現隨著疾病的惡化而下調，這意味著患者腦內清除有毒物質的能力下降。
7. 此外，研究還識別出「ZNF460」是一個調節這三個模組的轉錄因子，對於保護神經至關重要，因此被認為是潛在的治療標的。若能找到一種方式來識別 ZNF460、使其能保持這些基因模組的功能，那麼就可能可以抑制阿茲海默症的惡化。
研究人員表示，他們希望未來進一步研究 ZNF460，並確認其缺失是否單獨與阿茲海默症的發生有關。他們認為，這只是了解阿茲海默症病理生理學的一步，但大腦的不同區域可能對疾病發展的反應不同，因此必須繼續努力分析其他腦區、創建最全面的圖像，才能對疾病有更全面的了解。
* 空間增強分辨率組學定序 (Spatio-Temporal Enhanced REsolution Omics-sequencing; stereo sequencing)：
是一種以定序為基礎的空間轉錄組學** (spatial transcriptomics) 技術，結合了奈米級的解析度與超大的擷取面積，讓研究人員能夠以前所未有的細節與規模觀察整個組織的基因表現，並從組織中同時進行組織、細胞、次細胞和分子層次的轉錄組研究與分析。
** 空間轉錄組學 (spatial transcriptomics)：
透過整合高通量核酸識別與成像技術，讓基因的表現活躍程度與所在空間資訊得以被記錄、甚至視覺化為更直觀的高解析度圖像。
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資料來源：Medical Xpress、Nature Communications (doi: 10.1038/s41467-024-54715-y)、伯森生技
