國際生醫新聞

iADC有望突破傳統 ADC 的侷限性
不是紙上談兵！已有公司研發項目進入臨床試驗
iADC 面臨「冷腫瘤」的挑戰，但仍前景看好

iADC有望突破傳統 ADC 的侷限性

抗體-藥物結合物 (ADC) 市場正在快速增長，預計到 2028 年將達到 280 億美元。雖然目前的 ADC 療法具有延長存活期或疾病無惡化存活期的療效，但仍無法完全治癒癌症；不過，建構於 ADC 基礎之上的「免疫刺激性抗體-藥物結合物」(immunostimulatory ADC, iADC)，有望突破傳統 ADC 的侷限性，因此成為一種有潛力的新興癌症療法、吸引了製藥業的極大興趣。

iADC 的開發，除了依賴 ADC 的精準導向之外，部分也歸功於檢查點抑制劑的成功：目前一些 ADC 中使用的細胞毒性有效載荷可引發癌細胞死亡，當與檢查點抑制劑結合，即可進一步釋放免疫系統對癌細胞的攻擊能力。簡而言之，iADC 就是透過增強免疫反應來「踩油門」、增強抗癌能力。

不是紙上談兵！已有公司研發項目進入臨床試驗

目前已有一些公司的候選療法已進入臨床試驗階段，例如，Mersana Therapeutics 利用他們的免疫合成平台設計出 STING 促效劑 (一類已知具有抗癌特性的免疫刺激分子)，促效劑透過穩定且可生物降解的連接子 (linker) 遞送到細胞內後，就可保持穩定並起作用。該公司目前的主要開發項目，正在針對多種 HER2 陽性實體瘤進行 I 期試驗，但該藥物並未搭配使用常見的 HER2 導向的 trastuzumab，而是開發了另一種新型抗體，因此，未來該療法有可能與現有的 HER2 導向 ADC 聯合使用。

Mersana 開發了高度差異化和創新的抗體-藥物偶聯物 (ADC) 平台: 具有細胞毒性和免疫刺激有效載荷，允許針對給定的目標和適應症定制和優化 ADC。DolaLock 有效載荷通過在允許短時間擴散到整個腫瘤後將細胞毒性藥物鎖定在細胞內來控制旁觀者效應(bystander-killing)。DolaLock 有效地將藥物鎖定在細胞內，控制旁觀者效應，實現更安全、更有效的癌症治療。所謂"旁觀者毒殺效應"((bystander-killing efect)可以連同鄰近"不表現抗原的腫瘤細胞"一併殺死，因此可大大增強根除癌細胞的治療能力。

此外，Tallac Therapeutics 開發中的 TLR9 促效劑 ADC「TAC-001」，正在實體瘤中進行 I/II 期試驗。該藥物中，與抗體相結合的是寡核苷酸 (oligonucleotide)，而非小分子有效載荷，採用的是不同於細胞毒性的抗癌模式。Tallac Therapeutics 的首席執行長 Hong Wan 解釋，TLR9 幾乎只在免疫細胞上表現，若依照「TAC-001」的機制，這將可帶來更安全、更持續的免疫記憶反應。

iADC 面臨「冷腫瘤」的挑戰，但仍前景看好

iADC 的開發其實也曾經歷一些臨床試驗失敗，突顯了此類新型療法的技術複雜性與風險，一些專家認為，針對像乳腺癌、胰腺癌這類「冷腫瘤」(周圍 T 細胞浸潤程度較低、腫瘤細胞也表現較少量的 PD-L1) 可能會遇到挑戰，但 iADC 在「對檢查點抑制劑有反應」的癌症 (如肺癌和膀胱癌) 中可能具有很大的潛力。

儘管存在挑戰，但 iADC 領域仍然相當有希望。例如 Mersana 的一項研究表明，使用他們的 STING iADC 治療的小鼠，不但原本的腫瘤完全消退，當再度植入腫瘤時，小鼠也對腫瘤生長具有免疫力，展現出該療法治癒癌症的潛力。

隨著 ADC 在細胞毒性方面取得的成功，製藥公司也越來越有信心投資於 iADC 研究；而 iADC 的潛力，加上持續的研究與開發工作，都將為癌症治療的未來帶來新希望、甚至是重大改變。延伸閱讀：《ADC》日本衛采 (Eisai)淚還2億美元!! 結束與必治妥施貴寶的合作，將單獨開發與商業化ADC抗體-藥物結合物「Farletuzumab ecteribulin」
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資料來源：BioSpace、Tallac Therapeutics