《FDA》取得加速批准(Accelerated-approval program)未必平步青雲!五種加速批准上市卻又被撤銷的藥物 (閱讀)

美國食品藥物管理局(FDA)於1992年針對藥物審核建立了一套加速批准制度(Accelerated-approval program),主要是為急需藥物治療的愛滋病患者簡化耗時的藥物批准流程,以加快患者獲得救命治療的機會,目前大多數的抗癌藥物也都使用該途徑獲得批准。為了加快上市速度,FDA允許藥物無需進行常規且相對耗時的研究來證實臨床益處(例如:延長癌症患者生存期),生技藥廠可以透過證明藥物改善了疾病指標即可先獲得批准(例如:縮小患者的腫瘤大小),但會要求後續進行驗證性試驗來確認該藥物的有效性。不過,經過這麼多年的實施後,FDA發現加速批准制度的效果還待觀察。

1. 輝瑞的 SCD 藥物 Oxbryta
2. 百健/衛采的阿茲海默症藥物 Aduhelm
3. 武田的肺癌藥物 Exkivity
4. TG Therapeutics 的淋巴瘤藥物 Ukoniq
5. 吉立亞的淋巴瘤藥物 Zydelig
6. 「加速批准」立意良善,但需完善之配套
7. 值得注意的「例外」:Sarepta Therapeutics 的 Elevidys

美國 FDA 的藥物「加速批准」(Accelerated Approval)途徑,至今已協助近 300 種新藥迅速上市,但卻也引發了質疑,尤其是過去幾年中,部分藥物在獲得加速批准後,卻未能通過確認性試驗,甚至因此被撤銷上市。日前,《BioSpace》在一則文章中舉了以下幾個例子:

1. 輝瑞 (Pfizer) 的 Oxbryta:
於 2019 年 11 月獲准上市,是一種血紅蛋白聚合抑制劑,為首個針對鐮刀型紅血球疾病 (SCD) 根源的藥物。但在上市近 5 年後,新數據卻顯示接受該藥物治療的患者有較高的死亡和併發症風險,「整體效益不再高於風險」,故輝瑞於 2024 年 9 月將該療法從全球市場撤下。

2. 百健 (Biogen) / 衛采 (Eisai) 的 Aduhelm:
這可說是近代史上最具爭議性的批准之一。該療法於 2021 年 6 月獲 FDA 批准,成為首款治療阿茲海默症潛在病因的藥物。然而,FDA 在批准過程中,不顧其「周邊與中樞神經系統藥物諮詢委員會」壓倒性的反對意見、堅持批准,引起了巨大爭議,不僅醫界不買單、市場信心不足,美國醫療保險和醫療補助服務中心 (CMS) 更是限制了 Aduhelm 保險給付涵蓋範圍。最終,百健於 2024 年 1 月停止了所有開發和商業化活動,專注於 Leqembi 的開發 (該藥物已於 2023 年 7 月獲得批准)。

3. 武田 (Takeda) 的 Exkivity:
這是 2021 年 9 月獲得加速批准用於治療非小細胞肺癌 (NSCLC) 的酪胺酸激酶抑制劑 (TKI)。然而,在驗證性試驗「Exclaim-2」未能證實其療效後,武田於 2023 年 10 月主動將其撤出市場。

4. TG Therapeutics 的 Ukoniq:
2021 年 2 月獲得加速批准用於治療淋巴瘤的 PI3K 抑制劑。但在 2022 年 6 月,FDA 因為更新數據顯示,接受 Ukoniq 治療的患者死亡風險可能增加,而撤銷了其批准。

5. 吉立亞科學 (Gilead Sciences) 的 Zydelig:
此藥物也是一種 PI3K 抑制劑,2014 年獲得加速批准,用於治療復發濾泡 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤 (follicular B-cell non-Hodgkin lymphoma, FL) 和復發小淋巴球性淋巴瘤 (small lymphocytic lymphoma, SLL) 的三線治療。不過,根據吉立亞的聲明,由於「FL 和 SLL 的治療環境不斷演變」,因此很難完成確認性研究的註冊工作,因此也無法完成後續的療效與安全性確認工作;該公司最後於 2022 年 1 月將其從市場撤銷。

「加速批准」立意良善,但需完善之配套
加速批准途徑是 1992 年為因應 HIV/AIDS 疫情而實施,初衷是為應對緊急的公共衛生事件,後來也針對缺乏療法的嚴重疾病。它允許藥物根據「有可能預測臨床效益的替代觀察指標」而獲得批准,條件是製藥公司必須進行確認性試驗。然而,近年來一些藥物在獲得加速批准後卻未能通過確認性試驗,或出現嚴重副作用,引發了人們對該途徑的擔憂。為此,FDA 也正在努力改進加速批准途徑,例如要求確認性試驗必須要先開始進行,才能給予加速批准,以免拖延確認性試驗的進度。

值得注意的「例外」:Sarepta Therapeutics 的 Elevidys
不過,FDA 也未必毫無彈性,藥物的確認性試驗未達標也未必只有撤離市場一途。例如 Sarepta Therapeutics 的 Elevidys,它在 2023 年 6 月獲得加速批准,成為第一種治療裘馨氏肌肉失養症 (DMD) 的基因療法。特別的是,儘管 Elevidys 在 III 期試驗「EMBARK」中未能達到主要療效觀察指標 (與安慰劑相比,未能顯著改善患者功能活動能力),但 Sarepta 仍根據其所謂的「有力證據」,在所有預先指定的關鍵功能次要關鍵點上,都顯示出有「臨床意義的治療效益」,因此繼續申請擴大標籤,最終於 2024 年 6 月獲得 FDA 的全面批准並擴大標籤,可治療至少 4 歲的 DMD 病患,不論他們是否能行走。Elevidys 的案例顯示,即使藥物未能通過確認性試驗,FDA 仍可能根據其他因素批准其上市。

五種透過加速批准途徑上市後又被撤銷的藥物資訊:

開發公司
核准日期
撤銷日期
Oxbryta
輝瑞
鐮刀型紅血球疾病 (SCD)
2019 11
2024 9
新數據顯示接受治療的患者有較高的死亡和併發症風險,整體效益不再高於風險
Aduhelm
百健/衛采
阿茲海默症
2021 6
2024 1
FDA 批准過程不顧諮詢委員會建議,引發爭議、市場失去信心、保險涵蓋範圍侷限;最終百健停止開發和商業化活動,專注於另一款現已獲傳統核准的藥物 Leqembi
Exkivity
武田
非小細胞肺癌 (NSCLC)
2021 9
2023 10
Exclaim-2 試驗未能證實其療效
Ukoniq
TG Therapeutics
淋巴瘤
2021 2
2022 6
新數據顯示接受治療的患者死亡風險可能增加
Zydelig
吉立亞
濾泡型 B 細胞非霍奇金淋巴瘤 (FL) 與小淋巴細胞淋巴瘤 (SLL)
2014 7
2022 1
未能完成確認性試驗以確認其療效與安全性

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資料來源:BioSpace、FDA

 

 

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