國際生醫新聞

美國國家醫學研究院成員 Joe G.N. Garcia 博士，本身也是肺部與重症監護醫師兼科學家，對於重症監護醫學領域具有豐富的專業知識，尤其對於急性呼吸窘迫綜合症 (ARDS) 和因呼吸機誘發的肺損傷 (VILI) 的發炎途徑特別關注；其所率領的 Aqualung Therapeutics 公司，也致力開發針對治療 ARDS / VILI 患者的新型人源化抗體。近日，Garcia 博士投書於 Endpoints News，提出他對於急性呼吸窘迫綜合症 (ARDS) 中「細胞因子風暴」的相關見解，也值得我們了解。以下，與讀者們分享。

由於 IL-6 參與的路徑被認為是 ARDS 的病理生物學的關鍵，因此，早先在發現新冠肺炎患者出現 ARDS 時，IL-6 與其路徑便成為重要標的。然而，現在已對新冠肺炎 ARDS 的本質產生不少質疑。(延伸閱讀: 2020/7/30 《COVID-19》羅氏IL-6抑制劑Actemra治療新冠肺炎三期臨床失敗 但和Gilead抗病毒藥remdesivir合併療法仍未失望....)

首先，在一項試驗中發現，與非新冠肺炎的 ARDS 患者相比，五個新冠肺炎 ARDS 研究別組的中位循環 IL-6 水平要來得低；其次，以 IL-6 受體拮抗劑治療新冠肺炎 ARDS 的幾項試驗*，皆未能降低患者死亡率。甚至在試驗中還觀察到，受藥患者受到感染的風險還反而增加。
[* 例如：羅氏/賽諾菲的 tocilizumab 和再生元/賽諾菲的 sarilumab，皆為 IL-6 受體拮抗劑，它們在新冠肺炎重症患者的 II / III 期臨床試驗中均未能有效降低死亡率。]

除了 IL-6 拮抗劑之外，干擾素-γ (INF-γ) 類似物等藥物，也在 II / III 期臨床試驗中失敗了，而這些「失敗」可能反映了幾個問題：

(1) 目標選擇，或許 IL-6 或 INF-γ 並非最佳目標；這必須考慮到炎症級聯反應的下游特性。

(2) IL-6 在先天免疫中，同時具有抗發炎和促進發炎的複雜角色，以至於單純抑制 IL-6，並無法簡單達成我們預期中的成效。

(3) 此外，應調整抗炎藥物的施用時機，以達到最有效率的發炎抑制作用。

Garcia 博士也提到，儘管這不可能作為治療 ARDS 的唯一方案，但解決「持續發炎」仍然是降低 急性呼吸窘迫綜合症 (ARDS)死亡率的關鍵因素 ─ 例如，英國就證實了非特異性抗炎類固醇地塞米松，對於嚴重的新冠肺炎 ARDS 患者有效。

此外，Garcia 博士 2005 年擔任約翰•霍普金斯大學 (Johns Hopkins) 肺部和重症監護醫學主任時，提出了 eNAMPT (extracellular nicotinamide phosphoribosyltransferase) 是先天性免疫驅動性炎症的主要調節因子，與 ARDS 死亡有關，並主要參與 VILI 病理生物學發展。Garcia 博士的團隊開發出了可以識別 eNAMPT 的人源化單株抗體 ALT-100 mAb，大量的臨床前數據顯示該抗體可以對於人類「與新冠肺炎無關/有關」的 ARDS 與 VILI 產生重要影響。

雖有燃眉之急，FDA 到目前卻仍未有批准的新冠肺炎 ARDS 治療方法。但 Garcia 博士相當看好類似 ALT-100 mAb 這類新的治療策略；同時他也認為，正如同癌症治療一般，欲大幅降低 ARDS / VILI 的死亡率，仍需要結合多種治療方法 (抗體、抗炎藥物等)。這些，仍有待科學家為世人尋求破解之道了。(閱讀: 《三陰性乳癌》治療新策略！國衛院發現MCT-1癌症基因表達生物標記，免疫療法IL-6/IL-6R能抑制癌症生長轉移)

資料來源：Endpoints News、FDA、News Wire