國際生醫新聞

鴉片類藥物過量是美國意外死亡的主要原因，且其比率每年都在繼續攀升。2020 年 4 月至 2021 年 4 月間，全美有超過 10 萬人死於藥物過量 ─ 比前一年同期多出近 30%，而這些死亡中約有 75% 歸因於處方和非法鴉片類藥物，主要是合成鴉片類藥物吩坦尼 (fentanyl) 及其類似物。

目前有三種經美國 FDA 批准的治療鴉片類藥物使用障礙 (OUD) 的藥物，雖然這些藥物在減少鴉片類藥物的使用與用藥過量死亡的風險方面一直顯示出很高的療效，但由於諸多原因，包括醫生對 OUD 治療選擇缺乏認識、對藥物濫用障礙者的汙名化、以及因需要頻繁用藥而導致患者的依從性低等因素，這些療法實際上並未獲得充分利用。為了取得更新、更有效的療法，科學家試圖開發相關疫苗，根據動物研究結果，新的鴉片類藥物疫苗或可做為 OUD 的新型療法、以提供更長時間的保護。以下是美國近年開發中的成癮物質疫苗或單株抗體。

羥考酮 (oxycodone) 疫苗
2020 年 10 月，哥倫比亞大學 Sandra Comer 的研究團隊招募對鴉片類藥物有生理依賴的志願者參加世界上第一個「針對成癮物質的疫苗」的試驗。經過一系列評估的志願者被注射羥考酮的類似物與免疫刺激成分，誘導人體產生抗體，期望該抗體能與體內的鴉片類藥物 [不僅是羥考酮，還可能有氫可酮 (hydrocodone)、羥二氫嗎啡酮 (oxymorphone) 等類似藥物] 結合、阻止藥物進入大腦。研究人員希望這種疫苗不僅能阻斷羥考酮使用者所尋求的興奮感，還能透過避免控制呼吸等神經迴路，來預防藥物過量使用。

上述這項羥考酮候選疫苗的 Ia/Ib 期試驗，由美國國家衛生研究院「協助結束毒癮長期計畫 (HEAL)」資助，將招募 24 名受試者，試驗目標是評估疫苗的安全性、抗體產生的程度和初步療效。受試者將在六週內打三劑疫苗，三個月後再打第四劑，過程中研究人員將給受試者注射各種劑量的羥考酮或乳醣 (對照組)，評估受試者對羥考酮劑量偏好的變化。

海洛因與吩坦尼 (fentanyl) 疫苗
1. 斯克裡普斯研究所 Kim Janda 的團隊，在過去的五年裡開發了第一種海洛因和吩坦尼疫苗，這也是第一個在非人類靈長類動物身上取得成功的疫苗：海洛因疫苗產生的抗體使恒河猴體內的海洛因效力下降了四倍以上，吩坦尼疫苗使藥物效力下降了十倍、血漿中的吩坦尼濃度增加了六倍 (表示藥物未進入大腦、而是被封存在血液中)。2020年，該團隊在大鼠中測試了一種吩坦尼/海洛因雙效疫苗，並觀察到在注射三次雙效疫苗後，吩坦尼/海洛因混合物的效力下降了 7.5 倍。

2. 國家藥物管理局 Nora Volkow 的團隊與沃爾特-里德陸軍研究所 (WRAIR) Carl Alving 團隊合作，原本要開發海洛因與 HIV 的組合疫苗，但後來獲得進一步研究的，是狹義的海洛因疫苗，並在小鼠和大鼠身上表現良好。如果目前的生產和測試工作取得成功，該海洛因疫苗將在國家藥物管理局的資助下進行人體試驗。

3. 現任華盛頓大學的 Pravetoni 教授的研究團隊現在正在開發一種海洛因疫苗，並獲得國家藥物管理局資助，以開發針對吩坦尼及其類似物的疫苗和單株抗體，並希望 2023 年能將這些候選藥物之一推進到臨床測試中。除了追蹤抗體反應外，團隊還將在接種疫苗前後測量 B 細胞的活性，以瞭解 B 細胞活性與羥考酮抗體產生之間的關聯。目前已知接種疫苗前 B 細胞活性較高的小鼠，對羥考酮的免疫反應較強，研究人員表示，若在人體也有類似的模式，那麼這可能可以作為一種生物標誌物，以識別最有可能從疫苗中受益的病人。

4. 沃爾特-里德陸軍研究所 (WRAIR) Gary Matyas 和 NIDA 的同事們開發了吩坦尼疫苗與吩坦尼/海洛因雙效疫苗，最近也開發了吩坦尼及其類似物的單株抗體。

海洛因與吩坦尼單株抗體
Cessation Therapeutics 公司繼續開發斯克裡普斯研究所的 Janda 研究團隊開發的海洛因和吩坦尼雙效疫苗，但目前，該公司正優先考慮開發抗吩坦尼的單株抗體；其他還有上述華盛頓大學的 Pravetoni 的團隊、WRAIR 的 Matyas 團隊也在探索單株抗體在此方面的應用。這種療法不僅有可能治療 OUD 與預防用藥過量，且可能逆轉已經用藥過量者的狀態。Cessation Therapeutics 公司的目標是在今年晚些時候提交 IND，透過 NIDA 的資助，將其單株抗體推進至 I 期臨床試驗 ─ 這也是美國國衛院 HEAL 計畫的一部分。

結合疫苗技術

我們抗體的關鍵因素是對目標藥物的高特異性和高親和力。這些因素是由用於產生這些抗體的疫苗驅動的。我們的疫苗技術由三個部分組成：半抗原——目標藥物的"模擬物"，免疫原性蛋白載體-"欺騙"免疫系統識別半抗原，以及免疫刺激佐劑-使免疫系統做出反應到疫苗。Cessing 擁有通過仔細評估每個組件來構建和快速優化疫苗的關鍵技術。

抗體分離

一旦開發出最佳疫苗配方，受試者就會被免疫以產生對目標藥物的免疫反應。這種免疫反應會產生 B 細胞，從而產生能夠結合目標藥物的抗體。收集這些 B 細胞並測序以確定抗體的分子結構。該結構經過優化以提高分子的特異性、親和力和穩定性。在我們的平台上，可以通過這種方式生產 100 多種抗體，以找到一種具有適合治療用途的優良特性的抗體。正是通過這個過程，我們的主要資產 CSX-1004 才被發現和開發。

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資料來源：The Scientist