國際生醫新聞

在面對傳染性疾病時，我們總是很好奇，為何有些人感受性很高，有些人卻有天然的抵抗力？相似的問題同樣也出現在 COVID-19，科學家試圖由遺傳與免疫因素去了解。10 月中，發表在《Nature Immunology》上一則由將近 30 個國家聯合研究的成果，剖析了目前對於抵抗 SARS-CoV-2 感染的遺傳學研究現況，並提出了一個探討對於 SARS-CoV-2 自然抵抗力的策略。

先天易感性
研究發現，特定的先天性免疫錯誤 (inborn errors of immunity, IEI) 被證明與「特別容易發生重度 COVID-19」有關。據分析，23 名重症病患中，有 8 個基因座上有 IEIs，而這些基因座控制著 TLR3-依賴性和 IRF7-依賴性的第一型干擾素 (type I interferons, IFN-I) 的誘導和擴增，而且，有 4 名無血緣關係、先前健康狀態良好的成年人有體染色體隱性的 IRF7 或 IFNAR1 缺陷。這些帶有 IEIs 的患者的數據顯示，IFN-I 對於控制 SARS-CoV-2 感染是必須的。更進一步，科學家發現，超過 10% 的 COVID-19 重症患者體內存在著可針對 IFN-I 的自體抗體。此外，X-隱性 TLR7 缺陷也可能與重症有關。

先天抵抗力
根據對瘧原蟲、HIV 和諾羅病毒的研究，我們可以得知遺傳因子的變化可能牽動著個體對傳染性疾病的抗性：

1. 體染色體上的隱性突變，影響了 DARC 啟動子中的 GATA-1 結合位點，使得紅血球上的 Duffy 抗原無法表現，進而使間日瘧原蟲無法感染。
2. 體染色體上隱性的 CCR5 缺陷，可使個體免於 HIV-1 感染。
3. 體染色體上隱性的 FUT2 缺陷，與個體對諾羅病毒的抵抗力有關。

對 SARS-CoV-2 有先天抵抗力的人口比例目前還未知；雖然科學家還沒有確切發現與「天生可抗 SARS-CoV-2 感染」有關的遺傳因子，但最近有一些研究成果，提出了一些可能性：

1. 一項綜合了 46 項研究、近 5 萬人的薈萃分析證實了，控制人類 ABO 血型的基因座，對感染的易感性有影響，目前對於其機制尚無定論，但 ABO 血型可能會透過「作為 SARS-CoV-2 的核心受體」在感染中直接產生影響。

2. ACE2 受體基因附近的一個罕見突變，也「可能」會透過降低 ACE2 表現量而干擾 SARS-CoV-2 的感染，而體外的實驗也證實，多樣化的 ACE2 與 SARS-CoV-2 棘蛋白的親和力確實不同 (親和力高，病毒與受體的結合越穩定，也就越容易感染細胞)。

3. TMEM41B 為一種內質網上的跨膜蛋白質，也是 SARS-CoV-2 感染的必要條件之一。

招募受試者以分析對 SARS-CoV-2 的自然抵抗力

為了篩選出對 SARS-CoV-2 感染有自然抵抗力的個體，研究人員提出了一個策略，來克服診斷的侷限性和暴露的不確定性、招募適當的受試者並進行分析：

1. 有症狀 COVID-19 患者 (WHO 臨床進展量表 3 分或 3 分以上) 的「未被感染的家庭接觸者」。
2. 沒有個人防護設備的保護下，在患者出現症狀前 3-5 天起，每天都與患者接觸 1 小時的人。
3. RT-PCR 檢測陰性，且暴露於病毒後 4 週仍為血清學陰性者。
4. 比較「可能對 SARS-CoV-2 有先天抵抗力者」與 SARS-CoV-2 感染者之間，T 細胞反應的差異，並透過全外顯子/基因組定序進行分析，目的是找出可強烈影響「對感染的抵抗力」的變異之處，最後再加以驗證。

尋找這些變異，不僅是為了純研究，更是具有特別的意義。首先，這將可使我們更深入瞭解感染 SARS-CoV-2 時所涉及的基本生物路徑；此外，這也將引導我們開發創新的治療或預防方式。

研究人員規畫的這項試驗，其實已經開始執行，目前已經招募了 400 多位符合上述標準的受試者，有意參與者，可至 http://www.covidhge.com 了解詳情。

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資料來源：Nature Immunology