國際生醫新聞

1. Sotatercept 治療肺動脈高壓的機制
2. Sotatercept 在 III 期試驗中有效改善患者的「6 分鐘步行距離」
3. 試驗有侷限性，後續研究仍在進行中

肺動脈高壓 (Pulmonary arterial hypertension, PAH) 是一種罕見的、進行性的、致死率極高的疾病，因肺小動脈細胞增生導致血管變厚、狹窄，對心臟造成嚴重壓力。Sotatercept 為 Merck 的 PAH 治療藥物，已於 2024 年 3 月 26 日獲得美國 FDA 批准 (在美國商品名為 Winrevair)。

Sotatercept 治療肺動脈高壓的機制

Sotatercept 是一種由人類 IgG 的 Fc 區域與人類活化素受體 IIA 型 (ActRIIA) 的胞外域組成的融合蛋白，可作為特定 TGF-β 超家族成員 [包括活化素 A、活化素 B、生長分化因子 8 (GDF8) 和 GDF11] 的配體陷阱。Sotatercept 對這些配體的抑制作用，被認為可讓肺血管的生長抑制和促凋亡訊號恢復平衡。在肺動脈高壓的動物模型中，sotatercept 可抑制細胞增殖、促進細胞凋亡，並減輕血管壁的發炎反應，進而使血管重塑逆轉和血管通暢度的恢復。

Sotatercept 有效改善患者的「6 分鐘步行距離」

在一項關鍵的雙盲、隨機、安慰劑對照的 III 期試驗「STELLAR」中，研究人員招募了 323名「接受穩定背景治療至少 90 天的無症狀肺動脈高壓成人患者」的背景治療中，加入 sotatercept (163 人) 或安慰劑 (160 人)，每 21 天透過皮下注射給藥一次；主要觀察指標是第 24 週時的「6 分鐘步行距離變化」，次要觀察指標則包含了 9 項 [多成分改善、肺血管阻力變化、N 端前B 型利納利尿胜肽 (NT-ProBNP) 濃度變化、WHO 功能分級改善、死亡或臨床惡化時間、French 風險評分，以及肺動脈高壓-症狀與影響 (PAH-SYMPACT) 問卷中對於身體影響、心肺症狀與認知/情緒影響領域評分的變化]。

其結果顯示，sotatercept 組的「6 分鐘步行距離變化」與基線相比增加了 41 公尺 (中位數為 34.4 公尺，明顯優於安慰劑組的中位數 1 公尺)；次要觀察指標中，除「PAH-SYMPACT 問卷中認知/情緒影響領域」得分沒有改善外，其它 8 項皆有顯著改善，全因死亡或 PAH 臨床惡化事件的風險降低 84%。安全性方面，與安慰劑組相比，sotatercept 組出現血紅蛋白水準升高、血小板減少、出血事件 (主要是非嚴重鼻腔出血與牙齦出血)、血壓升高和毛細血管擴張的比例較高。默沙東(Merck )最後也憑藉著此試驗數據，向美國 FDA 申請、並獲得了批准。

試驗有侷限性，後續研究仍在進行中

不過，研究人員表示，該試驗有侷限性，包括試驗僅限於 WHO 功能分級第1 組FC II 或 III 組的肺動脈高壓患者、受試者以北美或歐洲白人患者為主 (其他地區與人種的代表性不足)，且治療反應的長期療效尚不清楚。為釐清更多資訊，默沙東(Merck ) 繼續在其他 II 期與 III 期試驗中，測試該藥物對患有更晚期 PAH 的患者以及診斷後第一年內的患者的療效，預計將在 2025 年和 2026 年完成試驗。

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資料來源：Merck、NEJM (doi: 10.1056/NEJMoa2213558)