國際生醫新聞

1. 40 年的「澱粉樣蛋白質假說」因圖像篡改嫌疑而被質疑
2. 澱粉樣蛋白質對於阿茲海默症而言是因是果，仍不明確
3. 儘管有質疑，以澱粉樣蛋白質為目標的藥物仍獲批准
4. 已獲批准之藥物還有改進空間，藥物穿透率與安全性是重點
5. 抗阿茲海默症需多管齊下，製藥業應避免陷入「澱粉樣蛋白質陷阱」

儘管百健 (Biogen) 和衛采 (Eisai) 的 Leqembi 以及禮來 (Eli Lilly) 的 Kisunla 等阿茲海默症藥物已獲得美國 FDA 批准並逐漸進入市場，且藥廠持續投資相關研發，但部分專家仍對這些抗澱粉樣蛋白質抗體的療效表示質疑，甚至對「以澱粉樣蛋白質沉積為基礎的阿茲海默症疾病假說」(以下簡稱「澱粉樣蛋白質假說」)表示懷疑。許多神經學家和老年病學家對這些藥物的功效和安全性持保留態度，甚至有人認為治療阿茲海默症是徒勞無功的。

40 年的「澱粉樣蛋白質假說」因圖像篡改嫌疑而被質疑
「澱粉樣蛋白質假說」認為，β-澱粉樣蛋白質 (Aβ) 在大腦中沉積、聚集形成斑塊時，會觸發神經退化過程，導致記憶力和認知能力下降，是導致阿茲海默症的根本原因。這個假說的基礎來自於 1984 年發現 Aβ 是腦部老年斑塊 (senile plaques) 的主要成分。然而，此假說近年來受到質疑，部分原因是 2006 年一篇關鍵研究論文中，被用來支持「Aβ*56 (一種 Aβ 蛋白質的寡聚體) 是導致記憶喪失的原因」的圖像，被發現有篡改的嫌疑 (該論文目前已被撤回)。

澱粉樣蛋白質對於阿茲海默症而言是因是果，仍不明確
此外，雖然抗澱粉樣蛋白質抗體對疾病進程有一定影響，但 Aβ 在阿茲海默症中的確切作用仍有爭議。雖然臨床研究確實顯示，Leqembi 和 Kisunla 可降低輕度至中度阿茲海默症患者的臨床衰退程度，但有些專家認為，Aβ 的累積可能只是神經損傷的一種「反應」，而不是導致疾病的「根本原因」。此外，Aβ 本身可能具有抗氧化特性，這進一步增加了對 Aβ 在疾病中的作用的困惑。只能說，目前科學界普遍認為，大腦中出現 Aβ 斑塊是阿茲海默症的「標誌」，但確切的病因仍然未知。

儘管有質疑，以澱粉樣蛋白質為目標的藥物仍獲批准
儘管對於澱粉樣蛋白質假說存在質疑，FDA 仍批准了多種以澱粉樣蛋白質為目標的抗體藥物，包括 2021 年 6 月批准的 Aduhelm、2023 年 1 月批准的 Leqembi 和 2024 年 7 月批准的 Kisunla。雖然 Aduhelm 因市場表現不佳已於 1 月撤離市場，但 Leqembi 和 Kisunla 目前仍在市場上緩慢推廣。這些藥物的批准，顯示出藥廠和監管機構仍對以澱粉樣蛋白質為目標的治療方法抱有信心。

已獲批准之藥物還有改進空間，藥物穿透率與安全性是重點
不過，科學界認為，目前已批准的抗澱粉樣蛋白質抗體，可能不是治療阿茲海默症的最佳方案，其中一個主要挑戰是這些藥物難以有效穿透血腦障壁 (BBB)，只有約 1% 的抗體藥物可以進入大腦。為了解決這個問題，一些公司正在開發新的技術，以提高藥物穿越 BBB 的效率，例如 Aliada Therapeutics 的 MODEL 平台和羅氏 (Roche) 的 Brainshuttle 技術。此外，抗澱粉樣蛋白質抗體的安全性也是一個問題，特別是可能導致腦腫脹的澱粉樣蛋白質相關影像異常 (ARIA)。

抗阿茲海默症需多管齊下，製藥業應避免陷入「澱粉樣蛋白質陷阱」
許多專家認為，抗澱粉樣蛋白質抗體將會是治療阿茲海默症的「一部分」，但不會是「唯一」的解決方案，阿茲海默症可能需要使用多種藥物及策略來攻擊與老化生物學相關的多種機制。目前，一些公司正在探索其他治療方法，如 GLP-1 相關藥物，以及針對 tau 蛋白和神經發炎的藥物等，然而，仍有許多製藥公司仍然過度關注抗澱粉樣蛋白質療法。因此有專家指出，製藥業應該避免落入「澱粉樣蛋白質陷阱」，並開始尋找新的方法來治療阿茲海默症。

歷經 40 年，要放棄一個已經生產出三種疾病修正藥物 (而非「治癒」藥物) 的理論，對於製藥業是困難的，但我們確實可能需要新的方法，才能更有效地對抗阿茲海默症。

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資料來源：BioSpace、Endpoints News