引領趨勢

囊狀纖維化 (cystic fibrosis) 是第七對染色體上 CFTR 基因發生隱性突變，導致 CFTR 蛋白質 (一種氯離子通道) 失去功能，細胞因而無法維持鹽/水的衡定而脫水，並產生濃稠黏液阻塞於肺臟及胰臟中。在美國，每 2500 名白人兒童就有 1 人被診斷出患有此疾病，非裔與亞洲族群則相對較少。

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隨著科學進展，研究人員試圖將不同的技術應用於囊狀纖維化的治療，例如小分子藥物等；透過許多藥物，已可改善患者生活品質與壽命，至於著眼於根治疾病的基因療法則仍處於臨床前研究階段。

喬治亞理工學院等單位的科學家，10 月時在《Human Gene Therapy》發表的《Treating Cystic Fibrosis with mRNA and CRISPR》一文，論及了 mRNA 療法與 CRISPR 技術，在囊狀纖維化治療上的可行性。

如上所述，患者是因為 CFTR 蛋白質失去功能而致病，因此理論上，若可從根本上糾正其錯誤基因，或提供患者具正常功能之蛋白質，就有治療囊狀纖維化的潛力。一般而言，以 siRNA 和反義寡核苷酸 (antisense oligonucleotide) 為基礎的藥物，都必須知道患者的突變序列，才可進行設計，然而，CFTR 基因突變相當多樣化、多達上千種，有些突變甚至很罕見，因此並不容易進行個別化基因治療。

不過，作者提出的 CRISPR 技術應用與 mRNA 治療，或許可避免此問題，使得不論攜帶何種突變的患者，皆可受用。

目前最熱門的技術之一的 CRISPR/Cas 9，要作用於特定序列 DNA 前，雖然也必須透過 gRNA 的序列辨識與引導，但是，在應用於囊狀纖維化的基因治療時，只需要將之設計為「切割在異常區塊兩端」，便可將整個異常的部位移除，再搭配正確的 DNA 模板，即可繞開突變序列多樣化的問題。

至於 mRNA 治療，透過載體 (例如奈米顆粒等) 將「可表現正常 CFTR 蛋白質的 mRNA」遞送至患者體內，患者將可藉此表現出「具正常功能的 CFTR 蛋白質」。研究人員估計，只要在細胞質中「正常版」的 CFTR mRNA 只要佔 5%，就足以緩解囊狀纖維化的症狀，但若要避免後續的症狀，可能還需要到更高的比例；而在小鼠中的試驗也顯示，此法可改善肺功能參數、鼻上皮細胞的離子傳導性等。另外值得注意的一點是，由於 mRNA 只是暫時性地存在，因此患者將需要反復給藥，如此一來便容易有「藥物輸送媒介物導致中毒」的疑慮，因此，輸送載體，以及如何延長該 mRNA 的半衰期，將是未來考量重點。

資料來源：Human Gene Therapy (doi: 10.1089/hum.2020.137)、Vertex