引領趨勢

「尿素循環障礙」屬於罕見遺傳疾病，發生率約五萬分之一，多數屬於體染色體上的隱性遺傳，僅有「鳥胺酸氨甲醯基轉移酶缺乏症」(Ornithine transcarbamylase deficiency, OTCD) 屬於性聯隱性遺傳，缺陷基因位於 X 染色體上，因此男孩患病率高於女孩，國內各案很少。目前除了進行肝臟移植，此病無法根治。

帶來希望的新療法

相對於當前的控制性療法，賓夕法尼亞大學和華盛頓特區兒童國家醫院的研究人員，在《Science Advances》上發表了他們正在開發的「雙重腺相關病毒 (AAV) 載體方法」，是綜合了「基因療法」與「基因編輯」的混合式療法：首先，他們使用可以短期、快速表現 OTC 的 AAV 載體，以快速緩解患病個體高血氨症狀 (短期效果)；另外，同時導入第二種 AAV 病毒載體，其中所帶有的 CRISPR-Cas9，仍可切割特定序列的 DNA 並進行校正 (長期效果)，但與傳統上不同的是，此 CRISPR-Cas9 並不僅辨識單一突變序列，如此一來，便可廣泛用於高達 300 多種突變的 OTC 基因上。

成效

在新生的實驗動物模型中，正確的 OTC 基因順利地整合至細胞中，並隨著細胞的增生，逐漸分布至整個肝臟，且可產生正常功能的 OTC。在以高蛋白質飲食處理 7 天後，成功降低實驗動物 60% 的血氨含量，且接受新療法處理的小鼠全數存活，未接受新療法處理的小鼠，則因血氨過高，只有大約半數存活。

雖然此研究還處於相當初步的階段，但研究人員對此感到樂觀，而且，如果這種「混合式基因治療」的模式可行，那麼，將載體病毒中所攜帶的酵素與基因做更換，將可能可以治療其他相關疾病。

補充：

關於「尿素循環障礙」
在人體中，攝入的蛋白質會被降解成單個胺基酸，供人體利用於合成新的蛋白質；其餘蛋白質則會被代謝產生能量，過程中，會產生對細胞有毒的氨。在健康的人體中，來自肝臟六種「尿素循環酶」，會共同參與所謂的「尿素循環」，將氨轉化為尿素，再藉由尿液將無害的尿素排出體外。然而，當參與其中的六種酵素任何一種發生了缺損，便會導致「尿素循環障礙」，使血液中氨濃度急速昇高，導致高血氨症。嬰兒剛出生時無症狀，但開始哺餵數小時或數天後，就會因為高血氨症引發嘔吐、呼吸急促、嗜睡，嚴重者會昏迷、痙攣，甚至致命，即使急救成功，也可能傷及中樞神經並留下後遺症。目前的治療，主要是在飲食中嚴格限制蛋白質攝取，另外還須服用 Ucephan 或 Buphenyl 等降血氨藥，當患者血氨超過 300 單位 (微毫克/百毫升) 時，還必須注射排氨藥物並洗腎，以免腦部神經受損。

資料來源：BioSpace、罕見疾病基金會、高雄醫學大學附設醫院、Wang et al., 2020 (DOI: 10.1126/sciadv.aax5701)