《基因療法》史上最貴藥! 諾華(Novartis) Zolgensma發生兩起死亡事件，基因療法肝臟安全性成為關注焦點

日期 : 2022/8/17 作者 : 林熙(生技投資第一站) Novartis

諾華 (Novartis) 8 月 11 日證實，俄羅斯和哈薩克的兩名兒童在接受脊髓性肌肉萎縮症 (SMA) 基因療法Zolgensma治療約 5~6 週後、且皮質類固醇逐漸減量開始後約 1~10 天，因急性肝臟衰竭而死亡。雖然「嚴重的肝臟損傷」是Zolgensma的已知風險，但這兩例卻是首次發生的致命案例。

諾華表示將請美國 FDA 以及其他監管機關更新Zolgensma的標籤，納入說明已經發生了的致命急性肝臟衰竭，並強調，這是一個重要安全資訊，但並非「新的」安全訊號；迄今為止，Zolgensma已在臨床試驗、管理使用計畫和商業環境等方面，治療了全球2,300多名患者，因此諾華堅信Zolgensma的總體風險/效益狀況良好。(延伸閱讀: ⟪基因療法⟫ 史上最昂貴的藥！英國NICE建議將諾華179萬英鎊的基因療法Zolgensma納入第一型SMA治療指南)

儘管如此，一劑藥價210萬美元的Zolgensma仍引發不少的安全性爭議，包括：

1. 肝臟毒性：去年 9 月，FDA 召開諮詢委員會議，專門討論基因療法的安全風險。會議間，FDA 指出，當時接受Zolgensma治療的 500 名患者中，約有三分之一出現了與肝臟有關的副作用。

2. 致癌的可能：臨床前研究表明，AAVs 可將基因組嵌入某些實驗動物體內，但此問題在人類身上尚未獲得證實。

3. 血液系統問題：Zolgensma也記錄到一些血液系統問題，包括不規則的血小板計數。

4. 神經炎症：Zolgensma的實驗性脊髓注射劑型的動物研究中，也曾出現一例神經炎症問題。

自 2019 年美國 FDA 批准以來，Zolgensma已陸續在40 多個國家獲得批准，並已成為一種重要療法。它在今年第二季創造了 3.79 億美元的銷售額，同比增長26%。這種單次基因療法擠壓了百健 (Biogen) Spinraza的市場，但同時也面臨著來自羅氏 (Roche) 口服藥物Evrysdi的競爭。而除了目前的靜脈注射劑型外，諾華還在開發脊髓鞘內注射劑型，期望能讓年齡較大的 SMA 患者也能夠接受基因療法。

* 事實上，肝臟毒性是這類「以腺相關病毒 (AAVs) 為載體的基因療法」最常見的副作用之一，最著名的嚴重肝臟毒性案例之一發生在安斯泰來 (Astellas) AT132 (X 連鎖肌管性肌病的基因療法) 的臨床試驗中：最初 17 名接受高劑量研究性療法的兒童中，有3 人在出現肝臟衰竭後死亡；在臨床試驗遭到擱置、又再度取消後，安斯泰來以較低 (可能相對較安全) 的劑量治療患者，但再度出現第四名肝功能異常個案，該名患者在 2021 年 9 月死亡。

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沒有足夠的 SMN 蛋白，運動神經元細胞停止工作，肌肉變得虛弱.....

資料來源：Fierce Pharma、Reuters、BioPharma Dive

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