引領趨勢

雷伯氏遺傳性視神經萎縮症 (Leber's hereditary optic neuropathy, LHON) 是由於粒線體中之 MT-ND4 基因突變，致使 NADH dehydrogenase 異常而導致視網膜神經節細胞病變、視神經受損的疾病，患者多在 15-35 歲之間發病，發病後視力惡化的速度相當快，兩週內可從 1.0 下降至 0.05 以下、在 6-12 個月之內即有可能失明。目前在台灣尚無盛行率的相關統計資料，但在英國，大約每 3 萬人中就有 1 人罹患該病。而帶因者之中，男性發病率 20-60%，女性 4-32%，但醫生尚無法預測誰將可能發病。

由於該病是基因突變所致，因此劍橋大學、匹茲堡大學和巴黎視力研究所 (Institut de la Vision) 的科學家耗費十年的時間探索以基因治療 LHON 的可能，並由 GenSight 公司資助開發基因療法。

然而，在一次關鍵性的臨床治療中，試驗失敗了！但其結果對患者卻是個好消息？！

原因是，科學家招募了 37 名患者，於患者之一眼注射以 AAV2 為載體的基因治療藥劑，另一眼注射安慰劑。原本預期，注射藥物的一眼將獲得改善，注射安慰劑那一側則否。但實際上觀察到的結果卻是：78% 的患者，雙眼都獲得了改善！

無法與對照組產生顯著差異，意味著試驗失敗，但患者視力獲得改善卻是不爭的事實；且在早先的靈長類動物試驗中就已發現，在未注射 AAV2 病毒載體的那一側，同樣也有 AAV2 病毒載體「出現過的痕跡」，顯示該病毒載體確實可能由一側傳遞至另一側，並「沿途」進行著基因治療而改善視力。因此，這突顯了一個醫學奧秘：病毒載體是如何從一隻眼移往另一隻眼？

目前科學家的推測是：AAV2 病毒載體透過神經軸突遷移，然後在視交叉 (optic chiasm) 的地方跳躍並進入通往另一側眼睛的視神經。另一種推測則是，AAV2 載體可以透過像是血液或星形膠質細胞 (Astrocytes，可在中樞神經統周圍運輸養分) 傳播。不過，科學家也坦言，MRI 與 CT 並無法顯示病毒位置，若要了解病毒「行進」路徑，則須進行密集而大量的解剖實驗 ─ 那將是一項血腥實驗。但目前提出的所有可能性都只是推測。

不過對於資助開發該療法的公司而言，「知其所以然」不是那麼重要，他們只要「知其然」、並且想辦法說服監管單位此療法的可行性就好。然而，多數 LHON 患者的視力都是急速惡化，對他們進行安慰劑對照研究可能是很不道德的，因為在研究過程中，他們的視力將會不可逆地退化。他們試圖向 FDA 與 EMA 解釋。EMA 已經接受，因此，GenSight 公司於 2020 年 9 月申請批准，並提供兩項與自然史研究有顯著差異的 III 期臨床試驗數據做為佐證，期望能於 2022 年初推出產品 Lumevoq ─ 儘管不能治癒，但這將是長久以來 LHON 這種「保證失明」疾病的第一個有效阻止失明的療法。

然而 FDA 目前仍堅持要求他們進行某種類型的隨機試驗。對此，Gensight 公司設計了一項新的研究，設定的「論點」是：注射一劑可以改善雙眼視力，那麼注射兩劑應該會有更深遠的影響，因此，在大約 96 名 LHON 患者中，將隨機分配至「一眼接受基因治療、另一眼接受安慰劑」，或是「雙眼都接受基因治療」。此數據預計將於 2021 年 5 月發布。雖然他們設定的「論點」不一定會成立，但至少這是個保留隨機性、又不失道德的折衷辦法。現在，只能讓我們祈禱試驗如同研究人員所預期，讓此療法可以為更多患者帶來希望。

補充：
導致 LHON 的基因突變是位於粒腺體中之 DNA，而非細胞核中的 DNA，因此現有之基因傳遞途徑無法起作用。但在這項基因療法中，科學家在要送入的、正確的 ND4 基因序列的兩側，各設計了一段「粒腺體靶向序列」，當此正確基因被轉錄成 mRNA 時，「粒腺體靶向序列」便會將此 mRNA 引導致粒腺體表面、並於該處表現出正確的蛋白質、取代原本有缺失的酵素 (即 NADH dehydrogenase)。此外，與其他藥物的治療方式不同的還有，Luxturna 是注射至眼睛後方視網膜下的微小口袋中。

資料來源：Endpoints News、彰化基督教醫院