引領趨勢

CRISPR-Cas9 基因編輯技術於 2012 年發表後，便受到世人極大的重視，技術發明者珍妮佛．杜德納 (Jennifer Doudna) 與埃馬紐埃爾．彭蒂耶 (Emmanuelle Charpentier) 還因此獲得 2020 年度的諾貝爾化學獎。由於它可以精準地對基因進行編輯，因此被寄予重望、期望可應用於治療遺傳性疾病，例如鐮刀型血球貧血症。

經過多年的努力，一項由加利福尼亞大學伯克萊分校和加州大學舊金山分校聯合成立的合作創新基因組研究所 (IGI) 所開發的 CRISPR-Cas9 治療法，終於獲得美國 FDA 的批准用於臨床試驗，將首次在人類中進行鐮刀型血球貧血症的基因治療試驗。

該試驗預計將耗時四年，由加州大學舊金山分校貝尼奧夫兒童醫院和加州大學洛杉磯分校的布羅德幹細胞研究中心的醫生領導研究，計劃於 2021 年夏天開始招募患有嚴重鐮刀型血球貧血症的 6 名成人和 3 名青少年。試驗中將使用無病毒載體的方法編輯造血幹細胞，並已在臨床前安全性/毒理學研究中得到驗證。

目前已有其他試驗成功使用 CRISPR-Cas9 來「剔除」「抑制胎兒血紅素基因」的基因 (該抑制基因在成人中是關閉的)，藉以促使胎兒血紅素基因表現、取代有缺陷的成人血紅素的功能 (例如 Vertex Pharmaceuticals 與 CRISPR Therapeutics 合作開發的基因編輯療法 「CTX001」)，但不同於此，上述 FDA 新批准的試驗是將基因「敲入」─ 將正常版本的成人血紅素基因放進細胞、直接「修正」錯誤的部分，以產生正常的成人血紅素。

相似的是，該平台也是先將患者的造血幹細胞分離出來，利用電脈衝在細胞膜上形成孔洞，使 CRISPR-Cas9 得以進入細胞、到達細胞核、並將細胞核中錯誤的基因序列片段置換為正確序列片段；同時，患者將接受化學療法、清除骨髓中剩餘的造血幹細胞 (含錯誤基因)；最後再將基因編輯過的造血幹細胞移植回患者體內。然而，造血幹細胞被清除，也意味著免疫細胞的增殖會一併受影響，使患者受感染或甚至罹癌的風險大增，因此科學家最終的目標，是希望能夠直接於患者體內進行基因編輯。

造血幹細胞是整個免疫系統與各種血球的種子，因此，科學家認為，理論上所有血液疾病都可以透過相似的療法進行根治，鐮刀型血球貧血症只是一個起點，未來，科學家希望還能夠治癒如 β 地中海型貧血症以及許多免疫系統疾病。

* 補充：
鐮刀型血球貧血症是一種體染色體隱性遺傳疾病，導因於血紅素中 β 胜肽鏈的基因發生單一核苷酸突變 (點突變)，導致其所轉譯出之胺基酸變異、進一步影響了 β 胜肽鏈以及最終血紅素的構型、特性；當體內氧氣濃度下降時，變異血紅素會聚合成長鏈狀、導致紅血球變形為鐮刀狀，其影響除了使紅血球攜氧能力降低外，也會造成紅血球的損傷、變形的血球易堵塞血管而導致局部缺血、甚至梗塞，患者也會遭受到劇烈痛苦甚至死亡。目前除了定期輸血之外，僅能透過風險極大的骨髓移植治療，不過，前提是不但要能找到適當的骨髓捐贈者，還要能克服移植排斥的問題。

延伸閲讀:《基因編輯》CRISPR成功治療β地中海貧血和鐮刀型紅血球疾病患者

資料來源：UC Berkeley、UCSF